Preklinisch onderzoek

Het preklinisch onderzoek richt zich op een aantal gebieden: regulatie van de ontstekingsreactie, modulatie van littekenvorming, pathofysiologie van verschillende brandwonden en de ontwikkeling van huidsubstituten. Ook wordt er aandacht besteed aan fundamenteel onderzoek en wordt er getracht de cellulaire en moleculaire mechanismen van wondgenezing en littekenvorming te ontrafelen. Door inzicht te krijgen in de processen die leiden tot littekenvorming kunnen nieuwe behandelmethoden ontwikkeld worden waardoor littekenvorming verminderd of eventueel voorkomen kan worden. Bovendien is het inzicht in de processen die leiden tot een normaal functionerende huid van belang bij het construeren van optimale huidvervangers.

 

Het onderzoek is onderverdeeld in de volgend onderzoekslijnen:

  • Tissue engineering
  • Moleculaire en cellulaire mechanismen van wondgenezing
  • Modulatie van littekenvorming
  • Bacteriële infecties

Het doel van het preklinisch onderzoek is het verkrijgen van kennis om strategieën te ontwikkelen voor de verbetering van wondgenezing en het voorkomen van littekenvorming en deze strategieën vervolgens te toetsen op hun effect.

Enerzijds wordt dat bewerkstelligt door meer inzicht te krijgen in de processen die leiden tot littekenvorming (onderzoekslijn: moleculaire en cellulaire mechanismen van wondgenezing) en waaruit nieuwe behandelmethoden ontwikkeld kunnen worden die vervolgens getest worden (onderzoekslijn: modulatie van littekenvorming), anderzijds door de ontwikkeling van huidsubstituten die normale huidregeneratie mogelijk maken, ook bij diepe en uitgebreide brandwonden (onderzoekslijn: tissue engineering).

 

Onze projecten

Brandwondmodel
De afgelopen jaren is er in ons laboratorium een in vitro wond model ontwikkeld welke gebaseerd is op het kweken van normal gezonde humane huid. Het grote voordeel hierbij is dat alle cellulaire en matrix componenten van huid aanwezig zijn. Dit onderzoek heeft aangetoond dat we in staat zijn om wondgenezing in het laboratorium te bestuderen en dat we de wond genezing kunnen beïnvloeden door stoffen toe te voegen. Zo kan een bacteriële infectie worden nagebootst door LPS toe te voegen. In dit wond model kan voornamelijk de re-epithelialisatie in detail bekeken worden.

Remmen van Fibrose
Fibrose is een gevolg van “ontspoorde” wondgezeingsreactie. De processen die betrokken zijn bij de regeneratie van de huid zijn zodanig verstoord dat dit resulteert in overmatige afzetting van collageen. Fibrose komt in meerdere organen voor en is dan ook een veelvoorkomende complicatie bij vele aandoeningen, zoals long- en leverfibrose. Littekenvorming is ook een vorm van fibrose. Hoewel de aanzet tot fibrose kan verschillen, zijn er ook veel overeenkomsten te vinden in dit proces.

Tissue Growth Factor-beta (TGFβ), is een van de belangrijkste veroorzakers van fibrose. Dit is een cytokine die gezonde fibroblasten (of gladde spiercellen) kan laten differentiëren naar myofibroblasten. Deze (blijvende) aanwezigheid van deze cellen is een overeenkomstige eigenschap in fibrotische processen in verschillende weefsels. Omdat fibrose in meerdere organen voorkomt, wordt er ook in andere gebieden veel onderzoeknaar gedaan. Sommige studies hebben dan ook aan verschillende middelen toegepast om fibrose te remmen, waarvan sommige hoopgevend zijn. Deze middelen richten zich dan voornamelijk op de ontstekingsreactie die vooraf gaat aan fibrose of op de afzetting van collageen.

Vanuit de literatuur zijn er een aantal middelen die op dit moment onderzocht worden op hun mogelijkheden om littekenvorming van de huid te verminderen.

Jeuk
Jeuk is een bekend probleem als gevolg van brandwonden. Er is echter zeer weinig bekend over het mechanisme dat jeuk veroorzaakt en dus zijn er ook nog geen goede behandelmethodes om jeuk tegen te gaan.

Vanuit onderzoek lijkt het zenuwstelsel van de huid een belangrijke rol te spelen in het wondgenezingsproces. Neuro-peptiden spelen hierbij waarschijnlijk een rol door het beïnvloeden van onder andere de ontstekingsreactie en door de celdeling van epitheel- en bindweefselcellen te stimuleren.

Infecties
Infecties zijn een groot probleem bij de behandeling van brandwonden. Wonden die normaal littekenloos zouden kunnen genezen, kunnen als gevolg van een bacteriële infectie alsnog zeer slecht genezen met littekenvorming tot gevolg. Het is echter geen regel dat een wond die gekoloniseerd is met bacteriën, ook problemen met genezing zal krijgen. Het is dus nog niet duidelijk welke bacteriën schadelijk zijn en dus bestreden moeten worden. Daarnaast speelt het milieu in de wond mogelijk een belangrijke rol.

Om dit probleem in kaart te brengen is er een retrospectieve studie uitgevoerd door de statussen van brandwondpatiënten met genezingsproblemen en wondinfectie te analyseren. Patiënten met een problematische wondgenezing die ook een infectie met Pseudomonas aeruginosa hadden, bleken een hogere TVLO (totaal verbrand lichaam oppervlak, een hoger percentage volledige dikte wonden, en vaker inhalatie trauma te hebben dan de controle groep patiënten die geen wondgenezingsproblemen hadden maar wel een infectie met Pseudomonas aeruginosa. Daarnaast was het verrassend dat de wonden in de studie groep later een infectie opliepen vergeleken met de controle groep, de bacteriën uit de studie groep bleken ook resistenter te zijn tegen antibiotica.

Het verschil in wondgenezing kan verschillende oorzaken hebben, zo spelen het wondmilieu als de bacterie-stam een belangrijke rol. Op dit moment zijn er verschillende studies die deze factoren onderzoeken

 

Beeldanalyse
Histo-pathologische analyse wordt uitgevoerd door weefsel en cellen te bekijken met microscopische technieken. Op basis van deze methode wordt vaak verder onderzoek opgezet, of worden beslissingen genomen worden in de kliniek voor de verdere behandeling. De resultaten die voortkomen uit dit soort onderzoek zijn meestal beschrijvend of semi-kwantitatief. Digitale beeldanalyse kan een manier zijn om op betrouwbare wijze objectieve data te verkrijgen uit histo-pathologisch onderzoek. Hierdoor kan één persoon sneller en meer data genereren. Als deze techniek betrouwbaar opgezet is, kan deze (pre-)klinische onderzoek worden ingezet.